Со мной тут поделились интересным исследованием) решил рассказать и разобрать (оно в открытом доступе лежит, так можете тоже прочитать)

Опубликовано сие творение в Redox Biology (ИФ 10,7) в 2024 году (свежак). Что это за журнал можете посмотреть сами тут

Давайте все же глянем непосредственно в статью.

Начинается рассказ с том какая страшная, сложная и тяжёлая патология - протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (ПАПЖ, что действительно так). А потом они говорят, что вновь возрастает интерес к Витамину С (он же Аскорбат, формула на рис.1).
Это уже звучит странно... Затем они много пишуто нем (целых 10 ссылок потребовалось). И даже указывают, что FDA в 2011 внутривенный Аскорбат признали фармацевтическим средством, для которого требуется такой же контроль, как за химиотерапией (ссылка авторов меня завела в никуда, я попробовал поискать сам, но что-то тоже все не очень убедительно, нашелся, например, призыв о несанкционированном выпуске).

Затем они рассказывают, что прошли 1, 2 фазы (я от дедушки ушел и от бабушки ушел). И теперь проводят первое РКИ, где к основному лечению 4 стадии ПАПЖ добавляют витаминку Аскорбат! Интересно, были ли у автором мысли "а похер, их не жалко", т.к. у меня складывается такое мнение об авторах... (Возможно я ошибаюсь)

К методологии!

An investigator-initiated, multisite, unblinded, randomized controlled trial was overseen, and independently monitored, by the Data and Safety Monitoring Committee (DSMC) of the Holden Comprehensive Cancer Center at the University of Iowa.

Прям песня, даже отсутствие ослепления (если исход OS) не помешает!

Тут же встречаем расчет размера выборки:
- Исход OS (хорошо), как время от начала лечения (почему не от рандомизации... ну ок) до смерти от любой причины
- Мощность взяли 80%, ок, стандарт
- Обнаружить эффект HR = 0,625. Неплохо, мб немного амбициозно (размер эффекта не маленький), но пусть будет так
- дальше лучше процитирую

using a one-sided log-rank statistical test stratified by study site, assessed for significance at the 0.2 level

Чего? Мб конечно я дурак, но звучит как некоторая чушь (я не про сторону и стратификацию)... Но судя по всему 20% - это вероятность ошибки I рода (вроде нигде не указывалось, что это пилот, зачем такую большую брать?)
- И с учетом этого им нужно включить в каждую группу по 31 пациенту с общим количеством летальных случаев 52 (я честно пытался пересчитать, но что-то у меня не сходится нигде... Предполагаемая медиана OS для контрольной группы (SOC) 8,5 мес, это лишь далее в тексте обнаруживается). Если у кого-то есть желание, то попробуйте тоже пересчитать, мб у вас выйдет.
- Затем начинается еще интересное... Они планируют промежуточный анализ (после половины случаев), при этом, если условная мощность будет ниже 25%, то исследование остановят (спойлер, остановили и проанализировали, но по другим причинам)
- Затем подключают Bayesian predictive power (тут мне комментировать сложно, я сам термин встречал, в чем суть, цель и методика не опишу, не знаю, не разобрался) для расчета условной мощности в промежуточном анализе (авторы ссылаются на эту статью)

Вы еще тут? Можно за 5 шагов научиться разбираться в этом?

Кого брали?
- патоморфологически подтвержденная 4 стадия протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (я вроде немного в онко что-то слышал/знаю, но какое-то странное утверждение, что подтверждали? Гистологию или 4 стадию?)
- рекомендовано лечение гемцитабином и наб-паклитакселом, не включались подходящие для таргетной терапии
- анализы (тромбоциты, креатинин, клиренс), ECOG (0-2)
- исключали проходивших лечение по метастатике (т.е. видимо это были нелеченные пациенты до) и с дефицитом G6PD + индивидуальный отбор у инсулинщиков и проверяющих сахар крови (что-то там мешается аскорбату)

Из-за долгого тестирования G6PD им пришлось делать двух-этапный набор (после 1 сразу получали химию, а после 2 уже проводилась рандомизация и к группе эксперимента (ASC) добавляли аскорбат). Стало понятно почему OS считали от начала лечения (т.е. 1 этапа), а не от рандомизации. Про как, что, когда вводили я не буду писать. Думаю, есть более грамотные люди, которые после прочтения зададут нужные вопросы.

Рандомизация была 1 к 1, блоковая (размер блока 4) со стратификацией по месту проведения исследования - ну ок.

Исходы:
Первичный - OS (общая выживаемость), понятно, тут не будет длительного (в сравнении с другой онкологией) периода наблюдения, так что можно быстро завершить
Вторичные - PFS, НЯ, качество жизни - ок.

Стат анализ. Ох...
Как бы не сказать, что плохо, но есть "НО" (их и выделю). 

multivariable adjustments for patient characteristics which may have been unbalanced in the trial randomization and thus potentially confounded the estimated treatment effect

вроде ваша рандомизация должна решать эти проблемы, но вы почему-то решили еще себя подстраховать? или что? честно, странно. И какие потенциальные конфаундеры? Перечислили бы. Или это будет придумываться решаться, когда данные получены? Играть с маленькими выборками оказалось непросто?

Survival estimates are reported along with 90 % confidence intervals (CIs) which correspond to one-sided statistical testing at the 0.05 level

вот тут я окончательно не понял, что происходит. Вероятность односторонней альфы 20%, ДИ 90%, односторонний p-value мы будем считать значимым меньше 5%. Статистики, как вам такое?

Потерпите, уже почти конец (нет)

Почему исследование было остановлено? Вот ответ:

The interim analysis estimated a conditional power of 97 %, decidedly above the futility threshold of 25 %, and a Bayesian predictive power of 96.5 %. Based on the strong signal of efficacy conveyed by the large predictive power, independent DSMC review of the interim analysis results, and their support of a decision to close the trial, the trial was stopped at the interim analysis and final efficacy analysis was conducted.

Все настолько круто, что пора публиковаться! На 34 пациентах!

Таблицу 1 всю перебирать не будем, но есть опять "НО".
- Статификация по месту исследования? А как ее сделать, если в один из двух центров (да multisite это больше 1, 2>1, у нас многоцентровое!), а именно Medical College of Wisconsin, было включено всего 2 пациента. 
- 5 пациентов до этого исследования получили лечение (смотри в Supplementary): химию, операции, лучи. Либо нарушались критерии включения, либо брали не только IV стадию, но и спрогрессировавших (что тоже нарушает критерии включения).

О безопасности (НЯ), уровне аскорбата в крови, соблюдение режима химиотерапии (кто знает почему дольше с аскорбатом лечились) не буду ничего говорить.

In the primary endpoint analysis, the OS HR was 0.46 (90 % CI 0.23, 0.92; p = 0.030)

На первые полосы всех газет и телеграмм каналов! Срочно всех закапываем аскорбинкой! Уровень оценки по RUSSCO 1А!!! АААА!!!!

Median OS was 16 months (90 % CI 8.6, upper bound not achieved NA) in the ASC cohort vs 8.3 (90 % CI 5.6, NA) months in the SOC cohort (Fig. 3A)

Еще докинем! 

Посмотрите на графики (рис.2), их, конечно, красиво сделали в R. Но в сумме все выглядит... Ну вы поняли)))

А мы ведь люди умные и злопамятные. Авторы же говорили про многофакторный анализ с коррекциями. Где его найти? Пойдем в Supplementary.

HR = 0.53 (0.24, 1.14) p = 0.086

Ой, а что такое? А как так вышло? А это прикол. Они сделали

Cox regression estimates of treatment effect with univariable adjustments

Круто? Классно? Хочется взять на заметку? Только если как пособие дурить.

Они просто к модели добавляли каждый раз один дополнительный фактор (например, возраст или ECOG (еще и не как порядковый)) и смотрели результат HR для treatment. Т.е. не одну многофакторную продуманную (да хер с ней, можно уже не продуманную) модель сделали. А много небольших двухфакторных (2>1, многофакторная!!!). Еще и в тексте говорят, что HR колеблется (ranged) от (почти всегда значимых) и до...

Стоит ли что-то дальше после всего этого смотреть? У меня, честно, желания не было (хоть и посмотрел, что и вам советую)

Вывод просто прекрасен.

In conclusion, this randomized trial demonstrated adding P-AscH- to gemcitabine and nab-paclitaxel yielded increased OS and PFS without the added hematologic toxicity [31,41]. Quality of life as assessed by the EORTC QLQ-C30 remained consistent between arms, without an apparent treatment associated degradation (Supplementary Table S4) [41]. Although limited by small sample size and a lack of diversity (Supplementary Table S8), this randomized, actively controlled trial provides key data regarding effect size to design a phase 3 trial to assess effectiveness of P-AscH-with metastatic PDAC as well as its generalizability to a larger population. Additionally, it provides data suggesting P-AscH– increasing the tolerability of cytotoxic chemotherapy.

Л. Полинг тоже, знаете, был лауреатом двух Нобелевских премий, но что-то до сих пор высокими дозами Витамина С мы не лечим все вокруг.

Нет слов просто...

@Ebm_base

Главный итог и достижение 2024 года🎄❤️

Остальное - мелочи, которые иногда я не успеваю делать, да и фиг с ними)

Поздравляю автора канала! Мы все в ожидании 😁

Иногда такое чувство, что живёшь в среде гениев-писателей. Нафига большинство вокруг пишут книги? Новая мода вместо курса книга?

А я хочу поблагодарить Максима Кузнецова (его канал), который помог мне в реализации 🔥

Встречаются два незнакомца:
- Привет, представляешь меня опять заблокировали
- Привет, а меня впервые, тебя за что? Опять кого-то оскорблял или обесценивал
- Если бы, шутку не поняли. Хотя людям было весело. А тебя?
- Не знаю, я лег спать, а потом проснулся и с утра увидел
- Весело, а ты представляешь, они ещё ссылки на нас с тобой оставили и чекнули по номеру
- Капец... Что же так задело?
- А ещё они сомневаются в существовании понятия DAG
- Подожди, так ты же здесь писал об этом. А с чего началось все?
- С моего вопроса о нерепрезентативности выборки опроса
- Ну теперь мы увидели подтверждение этому

Все персонажи и ситуация выдуманы, любые совпадения случайны. Не обращайте внимание, я после суток (и не только после них) несмешно шучу))

Ну вы понимаете? Выводы после просмотра ORCID и taplink
Это в чате, где учатся заниматься наукой

В чате по статистике рекламят/поддерживают ту, о ком 2 сообщения выше
Кринж крепчает

ОПЯТЬ ПО КРУГУ

Надо бы вернуться к постам 😁 и я решил немного начать периодически повторять базовые понятия. Думаю это будет полезно

Как часто вы слишете термин "доказательная медицина"? Думаю часто. А что он означает? Из каких источников происходит? Как его трактовать?

Доказательная медицина (ДМ) - метод (или подход) для корректного принятия решения, используя совмещение наилучшего "доказательства" с собственным клиническим опытом и уникальными ожиданиями и особенностями пациентами. [1, 2]

В 1992 года она была предложена как новая парадигма для повышения системности знаний, не исключая остальные источники информации (опыт, пациента).

Это не подразумевает слепую веру статьям. Не подразумевает отрицает личного опыт (или локального). Скорее это про обдуманный анализ информации из разных мест и уже на основании этого принятие решений.

В учебниках указывают, что цель ДМ - улучшить здоровье людей путем принятия решений, которые повысят их качество жизни, связанное со здоровьем, и увеличат продолжительность жизни. [3]

И для ее достижения рекомендуют придерживаться определенных правил:

- иерархия доказательств (в любом процессе принятия решения "доказательства" расположены в порядке устойчивости на основе вероятности отсутствия ошибок)
- недостаточность лишь одних доказательств (их никогда не будет достаточно для принятия решений) [3, 4]

Если вы хотя бы раз смотрели лекции по ДМ, то в них постоянно объясняют ее компоненты. Что ж, не будем отдавать от великих
⠀
⚪️ Наилучшее доказательство.
С понятиями "наилучшее" и "доказательство" не все просто (почему и что это). Но если грубо, то нам бы хотелось видеть самые качественные клинические исследования с огромными выборками, которые легко понять. Но суровая реальность обманчива. Не всегда есть возможность провести исследования, которое может оценить причинность. Не всегда есть крупные исследования. Не всегда исследований достаточно, чтобы их вместе проанализировать и сделать вывод. Не всегда их делают качественно. И вот наилучшее доказательство - это наилучшее доказательство (как мудро) из имеющихся на данный момент.

🔵 Клинический опыт.
Мы учились в ВУЗе, продолжаем учиться на работе, у коллег. Наш опыт накапливается (мб не всегда положительный и приятный). Соответственно нужно им уметь пользоваться. Если опыта не хватает, то обращаться к другим источникам информации. Сомневаться в своем опыте, ведь он только мой (на конкретных пациентах и из конкретных мест и т.п.). Ведь опыт накапливаться будет в любом случае, но нужно его анализировать/обдумывать.
⠀
🔴 Ожидания и особенности пациента.
Пациенты разные - анатомически, психологически, физиологически, анамнестически. Он может не хотеть иметь какой-то побочный эффект, значит, если есть альтернатива, то можно ему предложить другой вариант лечения. Думаю важно помнить, что независимо от вас "если пациент хочет жить, то медицина бессильна". Поэтому, чтобы помогать ему, нужно находить общий язык, учитывать его предпочтения, опасения, предложения. А так же помнить, что иногда это невозможно (человек с ножевым проникающим ранением может вас убеждать, что не надо ничего ему делать). [3, 4]

Сегодня прям повтор презентаций платных преподов ДокМеда (они иногда называют это критическим чтением) 😂

Перейдем к алгоритму, который рекомендуется в книгах по применению ДМ. Иногда его обозначают как принцип/ 5 "А" (5 step "A", 5 А шагов).

Что делать:

1️⃣ Ask answerable clinical question (задать отвечаемый вопрос) - из информации, которая нужна, сформулировать вопрос, на который можно (потенциально) найти ответ для принятия решения (думаю вы слышали про методы PICOи пр.)

2️⃣ Acquire the (best) evidence (найти (лучшее) "доказательство") - отслеживание или поиск исследований, в которых предположительно есть ответ на вопрос.

3️⃣ Appraise the evidence (оценить "доказательство") - провести критическую оценку этого "доказательства", его качество и возможность применения в клинической практике. Тут нужны доп знания по методологии и статистическому анализу исследований.

4️⃣ Apply the information in your practice or patient (применение информации в практике или по отношению к пациенту) - введение в вашу практику всей информации или какой-то её части в соответствии с вашим клиническим опытом и ожиданиями и особенностями пациента. По сути это само принятие решения.

5️⃣ Assess your performance (оценка своих действий) - оценивание эффективности и правильности выполнения шагов 1-4 и определение методов для улучшения этих действий в будущем. Здесь скорее ваша ответственность по отношению к самому себе и вашим решениям.
[3]

Думаю, что данная информация не является чем-то новым (на Ютубе полно лекций, на каждом платном и бесплатном курсе по ДМ об этом говорят). Но вот решил вспомнить первые свои посты и немного обновить.

В комментах пишите свои мысли, замечания. А ещё предлагаю подумать, а есть ли у такого метода проблемы (ограничения)? Или все так хорошо и радужно?

@ebm_base

Когда тебя боятся на конференциях иметь в качестве оппонента, считаю это успех 😂

На самом деле доклад хороший, думаю клиницистам будет полезно