Гетерогенность патогенеза депрессии - новые данные и влияние на терапевтические стратегии.

В последнее время вышло несколько исследований, которые отражают гетерогенность патогенеза депрессии

1. 6 биотипов депрессии и тревожных расстройств по данным функционального МРТ

Выявлены различия в степени коннективности в отделах головного мозга, для которых ранее было показано участие в патогенезе депрессии.

При этом разные варианты по-разному реагировали на лечение, например, подтип CA + с повышенной активностью в областях, связанных с когнитивным контролем, лучше реагировал на терапию венлафаксином, чем на другие методы лечения.

Важно отметить, что биотипы плохо коррелировали с клиническими диагнозами.


2. 3 подтипа депрессии по различию в уровне гормонов

Биотип с высоким уровнем инсулина/лептина и низким уровнем адипонектина
В целом более выраженная клиническая симптоматика и повышенные уровни маркеров воспаления.

Биотип с низким уровнем инсулина/лептина и высоким уровнем адипонектина
Меньше выраженность нарушений в плане исполнительных функций, низкий уровень биомаркеров воспаления.

Промежуточный биотип: уровни инсулина, лептина и адипонектина находятся между двумя крайними биотипами.
Промежуточные показатели как по клиническим характеристикам, так и по маркерам воспаления.


3. Предложение по введению спецификатора "воспаление" в DSM-6

Аргументация - примерно у 25 % пациентов с депрессией выявляются повышенные уровни маркеров воспаления ( С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-6 (IL-6) и фактор некроза опухоли (TNF)).

В этой группе пациентов преобладает проблематика астении и ангедонии, вероятность ответа на обычные антидепрессанты, по данным авторов, ниже, и, вероятно, для них большую эффективность могут показать альтернативные методы лечения (например, противовоспалительные препараты).

Стоит подчеркнуть, что на самом деле нельзя сказать, что это хорошо доказанные утверждения, не во всех исследованиях подобная корреляция обнаружена.


Как эти данные разумно интерпретировать?

С научным скепсисом.

Вот яркий пример - на выборке из 1188 пациентов были выявлены 4 биотипа депрессии по данным фМРТ, с дальнейшим доказательством разницы в ответе на лечение ТМС.

В последующих работах других исследователей данные не подтвердились

Таким образом, на мой взгляд, приведенные выше и другие исследования дают достаточно весомые аргументы в пользу тезиса о гетерогенности патогенеза депрессии и необходимости дальнейших исследований для более четкого понимания механизмов, которые лежат в основе клинически наблюдаемых симптомов.

Но, к сожалению, в строгом смысле говорить о том, что мы хорошо разобрались в этой теме и, тем более, можем активно применять эти данные в плане аргументов для выбора того или иного способа лечения - преждевременно.

Возможно, для крайне сложных и резистентных к терапии пациентов подобные гипотезы применимы, но насколько это оправдано даже для таких случаев - большой вопрос.

Карбамазепин - необоснованно частое назначение и риск DRESS

Выше писал про необоснованно частое назначение вальпроевой кислоты, нередко вижу аналогичную ситуацию с карбамазепином.

Аналогичное предупреждение как и к тому посту - если вы принимаете карбамазепин, бросать его прием без обсуждения с вашим врачом напугавшись информации из этого поста - точно ошибка, так делать не стоит ни в коем случае.

Карбамазепин вполне разумный препарат для терапии биполярного расстройства, при эксплозивном расстройстве и в принципе при проблемах с повышенной агрессивностью (но вряд ли как стартовая терапия).

Конечно, это важный препарат для неврологов, например, для лечения некоторых форм эпилепсии, невралгии тройничного нерва и тд.

Но назначение его для лечения тревожных расстройств и монополярной депрессии - точно неразумно по соотношению риск-польза.

В разговоре с одним врачом я столкнулся примерно с таким комментарием- мол назначаю в низких дозах для прикрытия антидепрессантов.

К сожалению, низкие дозы все равно не исключают возможность возникновения тяжелых проблем.

Просто представьте себе ситуацию - пациент пришел с жалобами на тревогу, в результате назначенной терапии ему требуется экстренная пересадка печени.

Это может случиться при возникновении DRESS (лекарственно-обусловленная реакция с эозинофилией и системными симптомами) - реакции гиперчувствительности с поражением внутренних органов (подробно про него писал в посте про окскарбазепин, там же есть статья Uptodate про DRESS).

Да, случается это крайне редко (приблизительно 1 на 10 тыс случаев приема карбамазепина), большинство врачей даже при активном назначении могут ни разу за карьеру такого не увидеть.

Но это не значит, что такое не случается вообще.

На примере клинических случаев, описанных, например, тут и собственной практики, сформулировал основные ошибки в тактике лечения, которые заканчивались тяжёлым DRESS.

1. Необоснованное назначение - стоит тщательно взвесить соотношение риск-польза при рекомендации приема препаратов с такими рисками.

2. Недостаточно тщательное информирование пациентов- необходимо в схеме терапии четко прописать симптомы, требующие тщательного внимания, отмены лечения и обращения за экстренной помощью (сыпь, повышение температуры, увеличение лимфоузлов в первую очередь). Это особенно важно в первые 3-8 недель терапии.

3. К сожалению, коллеги других специальностей нередко принимают DRESS за инфекционное заболевание, включая различные вирусы, в связи с сочетанием температуры и сыпи.

4. Затягивание с отменой препарата из-за неверного понимания этиологии.

5. Слишком позднее обращение за экстренной помощью.

DRESS просто наиболее яркая иллюстрация проблем с побочными эффектами карбамазепина. Сравнимой по опасности проблемой является синдром Стивенса-Джонсона, при котором возникает поражение кожи. В редких случаях карбамазепин может приводить к повреждению печени.

Есть и менее опасные, но более частые проблемы при применении карбамазепина - гипонатриемия, влияние на активность системы цитохромов, что может изменять концентрацию других препаратов да и самого карбамазепина.


Таким образом, назначение карбамазепина при тревожных расстройствах и монополярной депрессии в подавляющем числе случаев необоснованно из-за низкого уровня доказанной эффективности и крайне сомнительного соотношения риск-польза из-за наличия редких, но потенциально смертельных побочных эффектов этого препарата.


В случае назначения карбамазепина - необходимо тщательно информировать пациентов о рисках гиперчувствительности и действиях при возникновении клинических симптомов.

Может ли нейросеть читать мысли?
Перспективы преодоления базовой проблемы нейробиологии.

В чем проблема - помимо того, что мозг сложный, даже если мы будем отлично все про него знать- может ли это знание дать нам глубокое понимание того, что происходит именно в области психического - эмоции, мысли, убеждения, фантазии и т.д.?

Думаю, что по настоящему только в контакте с другим человеком.

Но все же есть некоторые предварительные данные, которые позволяют надеяться на преодоление этой проблемы.

Было проведено несколько исследований, где с помощью обработки данных фМРТ методами ИИ удавалось фактически считать контент внутрипсихических процессов.

Приведу в пример два наиболее ярких на мой взгляд.

В этом исследовании нейросеть рисовала картинки, которые видел и даже просто представлял испытуемый (картинка для поста из этой работы).

Сначала нейросеть долго обучалась на каждом из участников, считывая паттерны активности зрительной коры в моменты просмотра картинок.

Для каждого участника требовалась индивидуальная настройка нейросети.

Затем, уже после обучения, нейросеть на основании паттернов фМРТ и данных, полученных в рамках предварительного тренинга, рисовала картинки, в значительной степени совпадающие с теми, которые видели/представляли участники исследования.

В другом исследовании нейросеть смогла написать рассказ, который пациент слышал и даже просто представлял в своем сознании.

Аналогично требовалась индивидуальная тренировка нейросети для каждого участника -сначала они слушали подкасты и нейросеть соотносила паттерны фМРТ с семантикой текста.

Далее, сходно с предыдущим экспериментом, нейросеть на основе анализа данных фМРТ могла воспроизводить смысл прослушиваемого подкаста или даже просто рассказанного в мыслях сюжета (прямо скажем, далеко от идеала, но явно некий общий смысл угадывала).

Значит ли это, что мы уже можем читать мысли? Конечно нет, технология далека от совершенства, угадывает совсем не на 100 процентов, требует сложного обучения на каждом конкретном пациенте и т.д.

Тем не менее, в этих работах показана потенциальная возможность того, что в принципе такие результаты достижимы.

Другое дело, что есть большая опасность применения этих методов в целях, далёких от гуманистических и медицинских.

Но если говорить о прикладной психиатрии- вполне вероятно, что подобные методы помогли бы в сложных случаях, мы могли бы более точно определить, что такое "бред" в виде некой объективной картины, "услышать" псевдогаллюцинации.

В общем, подобные методы потенциально могут дать больше объективности в нашей специальности, где ее катастрофически недостаточно.

Безусловно, это еще далеко от практической реализации, а только первые намеки на потенциальную возможность преодоления базовой проблемы нейробиологии.

Уважаемые коллеги!

Рад представить вам мой новый лекционный цикл

"Психофармакология- базовый курс"

Формат - лекции в записи.

5 лекций по 1-1,5 часа.

Темы лекций:

1. Классификация психофармакологических препаратов, общие аспекты психофармакологии

2. Антидепрессанты

3. Транквилизаторы

4. Антипсихотики

5. Нормотимики. Корректоры ЭПС. Атомоксетин

В рамках курса я разбираю практически все основные доступные в РФ психофармакологические препараты, про каждый отдельно с обсуждением ключевых аспектов применения с клиническими примерами из собственной практики.

Доступ предоставляется на 6 месяцев.

В конце можно пройти тест из 20 вопросов, при успешном прохождении будет выслан сертификат о прохождении курса в электронном виде.

Курс создан для:

- психиатров (включая ординаторов)

- врачей любых специальностей

- студентов старших курсов медицинских ВУЗов.


Стоимость курса 9000 рублей.

Для всех подписчиков канала до конца лета курс доступен по цене 7000 рублей (на странице оплаты введите промокод gentlepsydoc).

Запись на курс по ссылке

https://iq-doc.getcourse.ru/templates/online-course/main

Для ответов на вопросы и технической поддержки участников создана группа в телеграм. В группе есть дополнительные материалы к курсу.


P.S. Ответы на частые вопросы:

1. Клиническим психологам курс может подойти, я стараюсь все максимально просто объяснять, но все же он в первую очередь рассчитан на врачей.

2. Возможность оплаты в рассрочку предоставляет сама платформа курса (Getcourse)

3. Отвечать на вопросы в телеграм-группе курса буду по мере возможности.

4. Баллов НМО нет

Риск рецидива психоза после отмены антипсихотиков - влияние аффинности к D2-рецепторам.

В какой момент и как отменять антипсихотики после первого перенесенного психоза, при условии стабильной длительной ремиссии?

Это достаточно сложный вопрос, примерно у половины пациентов в течение года возникнет рецидив, причем предсказать у кого именно он будет, а у кого нет - крайне сложно.

В новом номере журнала World Psychiatry вышла статья, в которой было показано влияние особенностей антипсихотической терапии на риск обострения после отмены лечения.

В исследование было включено 227 пациентов в стабильном состоянии после первого эпизода психоза.

Все пациенты принимали антипсихотики различных групп, постепенно их отменяя в течение 3-6 месяцев в соответствии с протоколом исследования.

В результате оказалось, что скорость титрации не влияла на риск обострения.

Единственный фактор, который значимо влиял - степень аффинности препарата к D2-рецепторам.

Антипсихотические препараты были разделены на

- “высокоаффинные антагонисты D2” (Ki < 10 нМ): флупентиксол, галоперидол, пимозид, рисперидон, зуклопентиксол, сульпирид, палиперидон, пенфлуридол, амисульприд и луразидон;

- “низкоаффинные антагонисты D2” (Ki ≥ 10 нМ): оланзапин, клозапин и кветиапин;

- “частичные агонисты D2”: арипипразол, брекспипразол и карипразин.

Для высокоаффинных препаратов риск обострения в процессе плавной отмены был самым высоким - около 58 %.

Для препаратов с низкой аффинностью (оланзапин, клозапин, кветиапин) и агонистов- антагонистов (арипипразол, брекспипразол, карипразин) существенно меньшими - около 40-42 %.

При этом группы не отличались по выраженности симптоматики, полу, возрасту и другим характеристикам.

Гипотеза (не более того, но что уж есть), которая может объяснить это явление - формирование гиперчувствительности допаминовых рецепторов вследствие их длительной блокады высокопотентными антипсихотиками.
Система обратной связи реагирует увеличением числа рецепторов и повышением их чувствительности, что клинически приводит к повышенному риску рецидива психоза после отмены препарата.
Кроме того, этот же механизм может играть ключевую роль в развитии поздней дискинезии.

Конечно, это только одно исследование, пациентов в каждой группе было не так уж много и делать окончательные выводы рано.

Но в целом я бы тут акцентировал внимание на том, что важно учитывать не только эффективность тех или иных методов терапии "вот здесь и сейчас в остром отделении", но и соотношение эффективность\безопасность в контексте длительного лечения и прогноза.

Как влияет на эффективность лечения шизофрении добавление различных антипсихотиков к клозапину?

Ещё одна очень важная статья из нового номера World psychiatry.

Проблема назначения 2-3 антипсихотиков одновременно для лечения шизофрении распространена по всему миру.

По данным нашей с коллегами работы на российской выборке - 71 % пациентов получали комбинацию препаратов.

При этом теоретические соображения в плане фармакодинамики и клинические исследования показывают - в подавляющем большинстве случаев это мало того что добавляет побочных эффектов, так ещё и не только не улучшает эффективность лечения, но может ее даже снижать.

Конечно, тут есть много нюансов и некоторых индивидуальных случаях сочетать препараты приходится.

Но в каждом таком случае надо 10 раз подумать- точно ли надо и как именно.

Статья в новом номере журнала World psychiatry отлично этот тезис иллюстрирует.

Исследователи проанализировали данные 22 тысяч пациентов из баз данных Швеции и Финляндии, оценивали риск повторной госпитализации в случаях монотерапии клозапином и комбинации клозапина с каким-либо антипсихотиком.

Было показано, что добавление практически любого антипсихотика к клозапину СНИЖАЛО эффективность лечения в сравнении с монотерапией клозапином, повышая риск госпитализации.

Исключение только одно- арипипразол в средних дозах, эта комбинация была эффективнее, чем монотерапия клозапином.

Фармакологическая гипотеза, которая объясняет это наблюдение, состоит в том, что добавление других антипсихотиков приводит к выраженной блокаде дофаминовых рецепторов, что фактически перекрывает возможность клозапину реализовывать свои более тонкие эффекты.

Почему арипипразол именно в средних дозах не мешает- потому, что он в таких дозах агонист-антагонист и не настолько сильно действует на дофаминовые рецепторы.

При этом большие дозы арипипразола также ухудшали эффективность терапии клозапином, что дополнительно подтверждает описанную выше гипотезу (в больших дозах арипипразол имеет высокое сродство к дофаминовым рецепторам и практически теряет свойства агониста).

Таким образом, в психофармакологии очень часто больше препаратов не равно большей эффективности, а бывает что вообще все ровно наоборот - массивные схемы приводят к ухудшению результатов лечения.

Транскраниальная стимуляция постоянным током (tDCS) в терапии депрессии

У меня всегда было достаточно скептическое отношение к этому методу, но все же современные данные говорят о клинической целесообразности его применения для некоторых пациентов.

Как работает tDCS?

Анод размещается над левой префронтальной корой, катод над правой, пропускается постоянный ток низкой интенсивности.

Дальше только спорные гипотезы, точный механизм неясен.

Предполагается, что в районе анода повышается вероятность спонтанной активации нейронов из-за деполяризации мембраны клеток, в районе катода - наоборот, вероятность спонтанной активации снижается из-за гиперполяризации мембраны.
Гипотеза та же, что и для ТМС - считается, что при депрессии левая префронтальная кора гипоактивана, правая гиперактивна, что клинически выражается в проблемах с концентрацией внимания, сложности переключения с негативных мыслей, проблемой дисрегуляции эмоций и т.д.

Кроме того, есть гипотезы о положительном влиянии tDCS на нейропластичность.

Как проходит процедура?

Варианты самих устройств разные, но сейчас все же обычно это устройство в виде "шапочки" с электродами (на картинке в начале поста такой пример).

Протоколы могут отличаться приблизительный режим терапии - 5 сеансов в неделю первые 3 недели, затем 3 сеанса в неделю ещё 7 недель. Длительность сеанса 30 минут.

Основное преимущество - сейчас разработаны приборы и методики для полностью дистанционной терапии, то есть лечение можно проходить дома без посещения клиники.

Доказательства эффективности

Метаанализ 572 пациентов из 9 РКИ.

Сравнивали активное воздействие с мнимым воздействием, т.е. процедура внешне та же, но никакого тока не пропускается.

Статистическая значимость есть, но размер эффекта достаточно скромный. Плюс, конечно, выборки совсем небольшие.

Кроме этого метаанализа, можно привести пример недавнего (октябрь 2024 года) исследования 2 фазы.

174 участника, также против мнимого воздействия.

Статистически значимое отличие от плацебо есть, размер эффекта небольшой, но два важных преимущества- отличная переносимость и дистанционный формат- пациенты проходили процедуру дома.

Есть достаточно качественное в плане методологии исследование, показавшее, что все же антидепрессанты (конкретно эсциталопрам в этой работе) несколько более эффективны.

245 пациентов, 91 эсциталопрам, 90 tDCS, 60 на плацебо.

Оба метода статистически значимо превзошли плацебо, в группе эсциталопрама разница с плацебо составила 5.5 баллов по шкале Гамильтона, в группе tDCS - 3.2 балла.
Стоит отметить, что статически значимой разницы в эффективности tDSC и эсциталопрама выявлено не было, но разница в значениях все же заметна.

На мой взгляд хороший и практически ориентированный вариант суммарных данных по этому методу представлен в рекомендациях Королевского колледжа психиатров Австралии и Новой Зеландии (RANZCP).

Побочные эффекты tDCS

Выражены минимально, частота сопоставима в контрольной и экспериментальной группах.
Может быть неприятное ощущение на коже в месте воздействия электродов, головокружение, тошнота, но частота этих явлений сравнима с группой мнимого воздействия и скорее объясняется ноцебо эффектами.

Регуляторный статус

Данный метод терапии одобрен в Австралии и нескольких европейских странах.

В США на данный момент идут исследования, присвоен статус прорывной терапии (breakthrough therapy).

Согласно российским КР по лечению депрессии применение tDCS допустимо в качестве 4 линии терапии, когда остальные методы не показали эффективности.

Итоги

Таким образом, эффективность tDCS на данный момент вызывает вопросы в связи с недостаточным качеством исследований и относительно небольшим размером эффекта.

С другой стороны, очень важными преимуществами является высокая степень безопасности лечения и возможность проведения процедуры в домашних условиях с дистанционным контролем со стороны врача.

В совокупности подобное соотношение риск-польза-удобство применения делает этот метод допустимым для терапии отдельных пациентов.

Анонс эфира про антидепрессанты- ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО)

11 июня в 20:00 (МСК)

Разговор будет чисто теоретический-психофармакологический, так как сам эти препараты не назначаю - хорошо проверенных в РФ нет, а к единственному доступному есть вопросы по качеству исследований.

Тем не менее, группа препаратов интересная, со своими особенностями, есть что обсудить.

В связи с низким качеством связи в телеграм и желанием сделать нормальную запись, эфир будет проходить в zoom.

Ссылку для доступа выложу перед началом эфира.

Запись будет.

Конкурс ординаторов для доступа к курсу по базовой психофармакологии завершен!

Поздравляю победителей!

1. Вероника Зайцева, ординатор 2-го года кафедры психиатрии и наркологии Красноярского государственного медицинского университета

2. Гуцаленко Ксения

3. Мария Чернобай, ординатор 2 года обучения Сургутской клинической психоневрологической больницы.

Эссе победителей приложу к посту.

Выбрать было трудно, все молодцы.

В качестве поощрения всем участникам конкурса - можно написать мне на почту, вышлю промокод для участия в курсе за 2500 рублей.

Я остыл к регулярному ведению рубрики "Книги по пятницам", так как слишком привередлив к качеству и регулярно что-то интересного для себя не нахожу:)

Но если нашел - хочется поделиться.

У удовольствием прочитал книгу Анны Павловой "Острые" про начинающего психиатра, работающего, как ясно из названия, в остром отделении.

Мне очень понравилось, написано хорошим языком, тематика, по понятным причинам, мне близка.

Смело рекомендую!

В прошлом году я впервые попал на Неконференцию и был совершенно очарован.

Это настолько отличается от привычных занудных официальных конференций, что просто даже и сравнивать невозможно.

Классные спикеры, мастер-классы, конкурс клинических случаев - было очень трудно выбирать, куда идти.

В этом году тоже планирую приехать, вместе со Степаном Краснощековым будем обсуждать "модные диагнозы" - РАС и СДВГ.

Подробности про Неконференцию 2025 (18-20 июля, Санкт-Петербург)

Клинический случай - гипофосфатазия под маской фибромиалгии

Статья с описанием клинического случая опубликована в журнале Annals of the Rheumatic Diseases.

У пациентки с подросткового возраста отмечались проблемы ранним разрушением зубов и частыми переломами костей.

В 44 года она обратилась к врачам по поводу хронической боли и астении.

Первичные обследования не выявили отчётливой патологии, был выставлен диагноз фибромиалгии, длительно проходила лечение, в том числе препаратами 3 линии, стероидами и опиоидами, без значительного эффекта.

В итоге внимательный врач лабораторной диагностики заметил снижение уровня щелочной фосфатазы- одного из ключевых признаков гипофосфатазии.

Что такое гипофосфатазия?

Гипофосфатазия - наследственное заболевание обмена веществ с широким спектром клинических проявлений. Причина - мутация в гене ALPL, который кодирует тканевую неспецифическую щелочную фосфатазу.

Щелочная фосфатаза играет важную роль в минерализации скелета, разрушая ингибиторы минерализации (например, неорганический пирофосфат и фосфорилированный остеопонтин) и увеличивая формирование гидроксиапатита.

Патогенные варианты гена щелочной фосфатазы (описано более 450) могут вызывать гипофосфатазию.
Описаны как аутосомно-рецессивная, так и аутосомно-доминантная передача по наследству.
Эти варианты приводят к снижению активности или стабильности ЩФ, что приводит к нарушению обмена кальция.

Клинические проявления различны, отличаются в зависимости от формы и возраста манифеста, но наиболее характерны частые переломы костей, ранняя деструкция зубов, слабость, хроническая боль, мочекаменная болезнь.

В лабораторных показателях - снижение уровня щелочной фосфатазы, повышение кальция в крови и моче, повышение уровня фосфатов в крови.

Диагноз основывается на клинической картине, лабораторных исследованиях и подтверждается генетическим тестированием.

На самом деле распространенность этого заболевания не такая уж и редкая.
Для тяжелых форм это примерно 1 к 300 000, а вот для более легких вариантов течения, обычно манифестирующих во взрослом возрасте - до 1 к 500.

Основной вариант лечения - ферментзаместительная терапия, - асфотаза альфа. Насколько я понимаю, в РФ препарат зарегистрирован, но купить сложно и, как и все подобные препараты, стоит дорого.

Таким образом, у пациентов с жалобами на хроническую боль и усталость важно обращать внимание на признаки нарушения кальциевого обмена - проблемы с костями и зубами, камни в почках.

Безусловно, дифференциальная диагностика фибромиалгии не ограничивается только этим диагнозом, но его тоже стоит учитывать.

К посту прикладываю статьи Uptodate с подробностями и ссылками.

Благодарность за идею поста неврологу Алле Сыркиной

Лекция про ИМАО, которая должна была быть в виде эфира, но, во-первых, случились технические накладки, а во-вторых, в процессе эфира решил, что эту тему нужно раскрывать несколько иначе по структуре.


Смотреть можно в ВК


И на Youtube

Уважаемые коллеги!

Обновил несколько ссылок в списке источников для врачей и исследователей.

1. Более удобный вариант поиска официальных инструкций, чем обычный ГРЛС.

Тоже не идеально, но все же выглядит современнее. Можно искать по МНН и торговым, проверять, что регистрация действует, уже по ссылке на странице препарата есть раздел инструкция с официальным листком-вкладышем.

2. Гайдлайн по переходу с одного антипсихотика на другой.

Включает и варианты перехода с пролонгов на пероральные и обратно.

3. Бот для поиска полнотекстовых статей.

Не то, чтобы находит все, но несколько больше шансов по новым статьям, чем в sci-hub.

4. Перевод фармакогенетики в клинические реалии.

На мой взгляд данных все же маловато для рутинного использования, особенно с учетом цены тестов, но бывает приходят пациенты с уже готовыми результатами анализов - сайт может помочь разобраться.