Основные генетические и биологические маркеры псориаза

Псориаз, как и большинство аутоиммунных заболеваний, представляет собой иммуноопосредованный дерматоз, находящийся под влиянием генетических и эпигенетических модификаций, которые могут быть вызваны факторами окружающей среды.

Псориаз – очень распространенное заболевание, которым страдает около 3% населения мира. Может иметь различные клинические проявления и не имеет определенного генетического маркера заболевания, из-за чего бывают сложности в диагностике. В результате псориаз по-прежнему остается клиническим диагнозом, который определяется морфологическими данными и внешними проявлениями.

Для псориаза характерны нарушения дифференцировки и пролиферации кератиноцитов, обусловленные аутоиммунной реакцией Т-лимфоцитов и макрофагов против клеток кожи. ДНК распадающихся кератиноцитов является антигеном, который вызывает воспаление, ангиогенез и пролиферацию иммунокомпетентных клеток.

Дермальные дендритные клетки презентируют антиген Т-хелперам (Th0)-лимфоцитам и стимулируют пролиферацию Т-киллеров и Т-хелперов 1-го типа, секретирующих разные химические сигналы-цитокины: фактор некроза опухоли (ФНО)-α, интерлейкины (ИЛ)-1β, 6, интерферон (ИФН)-γ и ИЛ-17, которые вызывают воспаление, ИЛ-22, вызывающий усиленную пролиферацию кератиноцитов и нарушение их нормального созревания и дифференцировки.

Реагируя на эти цитокины, кератиноциты продуцируют ИЛ-1, 6 и ФНО-α, которые вызывают хемотаксис новых иммунных клеток в месте воспаления, их повышенную пролиферацию, дальнейшее развитие и усиление воспалительной реакции. Исследования, проведенные за последнее десятилетие, позволили выявить множество генетических маркеров развития псориаза.

Генетические маркеры

Роль генетики является важнейшим фактором риска развития псориаза. Популяционные исследования показали, что заболеваемость псориазом выше среди родственников пациентов 1 и 2-й степени родства, чем у остального населения. Исследования конкордантности заболеваний среди близнецов показали, что риск псориаза среди монозиготных близнецов в 2-3 раза выше, чем среди дизиготных.

Все эти факты указывают на генетический компонент в патогенезе псориаза. Роль генетики изучалась с помощью семейных и близнецовых исследований и полногеномных ассоциаций (genome-wide association studies – GWAS).

Псориаз не передается по менделевской модели, однако наблюдается семейная предрасположенность. Положительный семейный анамнез значительно увеличивает риск заболеваемости среди родственников пациентов 1 и 2-й степени родства по сравнению с населением в целом.

Генетические исследования показали, что аллель HLA-Cw6 гена HLA-C (Human Leukocyte Antigen C) объясняет большую часть известной наследственности псориаза. GWAS успешно применены для исследования генетической архитектуры псориаза, идентифицировано более 15 различных локусов восприимчивости к псориазу (PSORS) в результате генетического анализа семей, пораженных псориазом.

Широкое изучение роли однонуклеотидных полиморфизмов (SNP) позволило установить четкую ассоциацию ряда генов с развитием псориаза. Выявлены значимая ассоциация с риском развития псориаза генов семейства поздних ороговевших конвертов LCE3B/3C, которые участвуют в
формировании эпидермальных клеток и кожного барьера и высоко представлены в псориатических поражениях, и гены NO-синтаз NOS1, NOS2 и NOS3, которые влияют на поддержание воспалительного процесса в пораженной коже и являются регулятором роста и дифференцировки кератиноцитов.

Совсем недавно обнаружена ассоциация генов [COMT (rs4680), DBH (rs141116007), CCKAR (rs1800857) и CCKBR (rs1805002)], отвечающих за психоэмоциональные расстройства, с псориазом.

Эти результаты впервые на генетическом уровне подтвердили, что в развитии заболевания в качестве факторов предрасположенности участвуют психические расстройства, а также подтверждены данные по корреляции дерматологических заболеваний с патологической тревожностью и стрессом.

Накопилось множество данных о важной роли генетических вариантов ИЛ-23R и 23A в патогенезе псориаза. Помимо ингибирующих вариантов обнаружен вариант гена IL23R R381Q, который не ингибирует напрямую активность клеток Th17, но оказывает защитный эффект за счет избирательного ослабления индуцированных ИЛ-23 клеток Th17, что существенно отличается от предыдущих мутаций ИЛ-23R.

Все чаще обнаруживается, что однонуклеотидные замены в микроРНК, например MIR22, также вносят вклад в патогенез псориаза.

Биомаркеры псориаза

Значительный вклад в понимание патогенеза внесли работы по изучению транскрипционной активности генов. Продемонстрировано, что уровни матричной РНК и белка ИЛ-17 повышаются в крови или биоптатах пораженной псориазом кожи человека. ИЛ-17 в основном продуцируется клетками Th17, но недавно обнаружено, что клетки врожденного иммунитета, включая γδT-клетки, нейтрофилы и тучные клетки, участвуют в секреции ИЛ-17 при псориазе.

ИЛ-17 напрямую участвует в усилении пролиферации кератиноцитов и ингибировании дифференцировки кератиноцитов через медиатор REG3A, белок с антимикробными функциями, участвующий в заживлении ран [28]. ИЛ-17A стимулирует выработку кератиноцитами хемокинов и антимикробных пептидов, таких как S100-белки.

Существенное повышение экспрессии S100A7, S100A8 и S100A9 в пораженной псориазом коже связано с высокими уровнями ИЛ-17, что в свою очередь способствует привлечению клеток Th17 и продуцированию еще больше ИЛ-17, а это приводит к возникновению петли положительной обратной связи, которая поддерживает воспалительную реакцию псориаза.

Фактически ИЛ-17 участвует как в развитии многих аутоиммунных заболеваний, включая псориаз, так и в иммунной защите. Так, ИЛ-17 оказывает защитное влияние на развитие заболевания, подавляя ФНО-α-индуцированную продукцию CCL27 за счет индукции COX-2 в кератиноцитах человека что в конечном итоге снижает дисфункцию кератиноцитов при псориазе.

ИЛ-23 способствует гиперпролиферации кератиноцитов и таким образом участвует в развитии псориаза. Дендритные клетки и макрофаги являются основными источниками ИЛ-23, уровни которого повышены при псориазе. Уровни матричной РНК и белка ИЛ-23 в псориатических поражениях кожи намного выше, чем в неповрежденной коже. Приведенные данные о высокой экспрессии гена и белка наряду с данными по полиморфизму одиночных нуклеотидов указывают на то, что ИЛ-23 является критическим цитокином в патогенезе заболевания.

Высокие уровни ИФН-γ и ФНО-α действуют на кератиноциты и эндотелиальные клетки, приводя к активации, пролиферации и продукции антимикробных пептидов. Продемонстрировано, что ИФН-γ более актуален на ранних стадиях заболевания, где он индуцирует перекрестное фосфорилирование киназ JAK2 и JAK3, что приводит к последующей активации STAT3.

Последующая активация факторов STAT важна для роста клеток и способна регулировать многие гены, экспрессируемые в псориатических поражениях кожи. Сверхэкспрессия гена STAT3 показана в пораженной псориазом коже, где она существенно снижалась после терапии. ИФН-γ способствует высвобождению цитокинов (ИЛ-23, ИЛ-1), хемокинов (CXCL10, CXCL11) и молекул адгезии из дендритных клеток.

Исследования показывают, что ИФН-γ может быть полезен в качестве биомаркера активности псориаза из-за его положительной корреляции с
PASI. ФНО-α регулирует антигенпрезентирующую способность дендритных клеток и помогает инфильтрации Т-клеток. Этот цитокин также обладает провоспалительными свойствами и при псориазе может способствовать выработке ИЛ-23 дендритными клетками.

Повышенный уровень ИЛ-22 при псориазе индуцирует опосредованную ИЛ-23 гиперпролиферацию кератиноцитов in vivo и in vitro посредством передачи сигналов STAT3. Комбинация ИЛ-22 и ИЛ-17 подавляет дифференцировку кератиноцитов и увеличивает их пролиферацию и подвижность, что приводит к задержке ядер в роговом слое, эпидермальной гиперплазии и удлинению эпидермальных сетчатых гребней, которые являются отличительным признаком кожных псориатических бляшек.

Рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (peroxisome proliferator-activated receptors – PPARs) представляют собой новую группу рецепторов, которые играют важную роль в физиологической системе млекопитающих и функционируют как транскрипционный фактор. Известны три изоформы PPAR – PPARα, PPARβ/δ и PPARγ, которые обладают значительной гомологией последовательностей и структур, но демонстрируют разное тканевое распределение, селективность и чувствительность к лигандам, что приводит к регуляции разных наборов генов разными рецепторы.

Рубрика «вредные советы». В каждой шутке, как известно, есть доля правды. Иначе супербактерии не грозились бы убить 39 млн человек к 2050 году.

Настоящая мотивация бросить курить

Социальная реклама от правительства Судана:

«Чтобы получить больше информации о раке лёгких, продолжай курить».